Шуваловская премия - 2017: М.Г.Хренова

Диссертация посвящена молекулярному моделированию свойств белковых систем: интерпретации экспериментальных данных и прогнозированию новых систем с требуемыми свойствами. Используется широкий арсенал современных методов, в т.ч. квантовой химии, комбинированный метод квантовой механики/молекулярной механики и метод молекулярной динамики. Показано, что детальное изучение системы методами молекулярного моделирования делает возможным последующий рациональный дизайн систем с заданными свойствами. Круг объектов исследования выбран, прежде всего, для биомедицинских и биотехнологических приложений. В работе установлен механизм протеолиза в матриксной металлопротеиназе MMP-2 и предложены ингибиторы на основе олигопептидов и их миметиков, обладающие заданным набором свойств, проверенных in vitro. Исследован полный цикл реакции гидролиза ГТФ в комплексах Ras-GAP и Arl3-RP2, состоящий из стадии разрыва P-O связи и регенерации фермента; интерпретирована роль значимых точечных мутаций в белке Ras. Полученные результаты позволили описать экспериментальные данные кинетики единичного каталитического цикла. Предложены точечные мутации белка iLOV, позволяющие оптимизировать его спектральные свойства на основании исследованных механизмов фотоциклов флавин-содержащих фоторецепторных белков BLUF и iLOV. Проведено изучение FRET сенсора на каспазу-3, состоящего из флуоресцентного белка TagRFP и хромопротеина KFP, предложена и проверена экспериментально аминокислотная последовательность в связующем пептиде, приводящая к значительному улучшению его характеристик. Разработан алгоритм моделирования светособирающей антенны LH1 и реакционного центра RC термофильной бактерии Thermochromatium tepidum, позволивший объяснить наблюдаемую в эксперименте повышенную термическую стабильность комплекса за счёт вхождения аминокислотных остатков из двух соседних субъединиц LH1 в координационную сферу катионов кальция.

Работа имеет большое теоретическое значение, поскольку в ней разработаны модели и предложены адекватные методы суперкомпьютерного молекулярного моделирования для интерпретации экспериментальных данных и прогнозирования свойств белковых систем с требуемой для опытной проверки точностью. Результаты позволяют интерпретировать известные экспериментальные данные, планировать новые экспериментальные исследования для доказательства предложенных механизмов, а также создавать новые системы с заданными свойствами.